Sus padres despertaron su temprano interés por la música. Estudió piano entre los seis y trece años y tocó el clarinete en la escuela y bandas de música. Le pidió a su padre que le enseñara guitarra pero se limitó a recomendarle el estudio del método Mel Bay y ella estudió guitarra por su cuenta. Durante este tiempo comenzó a escribir sus propias canciones. Se dio a conocer a mediados de los setenta como cantante y guitarrista en grupos de folk y de rhythm and blues. En la Universidad se interesa por el jazz y canta su propio repertorio.
De voz tórridamente seductora y dicción asombrosamente limpia, Wilson siempre se caracterizó por ser autora de buena parte de sus temas, además de por resultar extrañamente prolífica en su producción discográfica. Nombrada mejor cantante americana por la revista Time Magazine, Cassandra Wilson mantiene una cierta audacia en su música, incluso en sus trabajos más accesibles y volcados hacia el pop.